שנת תרצ"ג (1933) הייתה נקודת מפנה בחייו של הגאון רבי מרדכי יעקב ברייש זצ"ל. כרבה של העיר דיסבורג שבגרמניה, היה מהראשונים שחוו על בשרם את אכזריות המשטר הנאצי החדש. בהקדמה לספרו "חלקת יעקב", תיעד את האירועים הקשים במילים מצמררות: "במוצ"ש כ"א לחודש אדר ה'תרצ"ג באו אלי חמשה מלאכי חבלה אנשי צבא ס"ס ימ"ש וכלי זיינם בידם, והכוני ופצעוני באכזריות כה גדולה, עד שדימו בנפשם שהגעתי כבר לשערי מוות…"
אך הסבל לא הסתיים בכך. ימים ספורים לאחר מכן, ביום כ"ה אדר, הגיע השיא האכזרי. קבוצה גדולה יותר של אנשי ס"ס הוציאה אותו מביתו והובילה אותו ברחובות העיר. אלפי אנשים נגררו אחריהם לצפות במחזה המחריד. כשהגיעו לרחוב המרכזי, ליד התיאטרון העירוני, תלשו את שערות ראשו וזקנו בברוטליות. מדורה גדולה בערה בסמוך, והכל חששו שהנה הם עומדים לשרוף את הרב החי.
ברגעים הקשים הללו, כשעמד על סף המוות, אירע נס. פקיד בכיר שעבר במקום במקרה, נחרד מהמראה והתחנן בפני הרוצחים לשחררו. באופן מפתיע, הם נענו לבקשתו. הגרמ"י זצ"ל כתב על כך: "חסדי ה' כי לא תמנו והזמין בתוך האוכלוסיה פקיד בכיר שנזדמן למקום, אשר בתחנונים חינן מהרשעים הארורים לשחרר אותי, ונס בתוך נס היה שניצלתי מבין מתלעות הכפירים…"
מיד לאחר הצלתו הפלאית, נמלט מגרמניה לאנטוורפן שבבלגיה. אך גם שם לא מצא מנוח. משם עבר לעיר לאנז שבצרפת, שם שימש כרב הקהילה היהודית המקומית. למרות שידע כי שהייתו בצרפת זמנית, לא חדל מפעילותו למען הכלל. מיד עם הגיעו החל בהקמת מקווה טהרה מפואר, שעומד על תילו עד היום.
באופן מופלא, למחרת חנוכת המקווה בלאנז קיבל הגרמ"י זצ"ל צו גירוש מצרפת. השלטונות טענו כי אין לו זכות התיישבות במדינה. בדיעבד התברר כי הייתה זו יד ההשגחה, שכן זמן קצר לאחר מכן כבשו הנאצים את צרפת, וגורלם של יהודי המקום היה מר.
בדיוק באותה תקופה הגיעה אליו הצעה להתמנות לרב קהילת "אגודת אחים" בציריך שבשווייץ. כך מצא מקלט במדינה הניטרלית היחידה באירופה המרכזית, שבה יכול היה להמשיך בפעילותו התורנית גם בימי המלחמה האפלים. אך השקט היחסי בשווייץ לא השכיח ממנו את אחיו הסובלים. ביתו הפך לכתובת לפליטים יהודים רבים שהצליחו להימלט מאימת הנאצים.
בתקופת המלחמה התגלתה גדולתו המיוחדת בטיפול בשאלות הלכתיות סבוכות שהתעוררו. במיוחד בלט בטיפולו בבעיית העגונות. רבות מנשות ישראל נותרו עגונות כשבעליהן נעלמו בשואה, והגרמ"י זצ"ל השקיע מאמצים עצומים למצוא להן פתחי היתר. הוא פיתח שיטה מיוחדת לבירור עדויות, תוך שהוא משלב רגישות אנושית עמוקה עם דקדוק הלכתי מדויק.
באותה תקופה התמודד גם עם שאלות קשות של פיקוח נפש. כך למשל, כשהתעוררה שאלת ההימום החשמלי בשחיטה, עמד בתוקף על דעתו שאין להתיר זאת גם במצב החירום. הוא פסק שבמקרה של פיקוח נפש, עדיף שיאכלו החולים בשר נבילה ולא בשר משחיטה עם הימום, כדי שלא תיפרץ חומת הכשרות.
מסירותו לפליטים שהגיעו לשווייץ הייתה מופלאה. בין הפליטים היה גם מרן הגרא"י שטיינמן זצ"ל, שהתגורר בשווייץ במשך כשמונה שנים (תרצ"ז-תש"ה). הגרמ"י זצ"ל דאג לכל מחסורו, והשניים היו משוחחים רבות בדברי תורה. הוא אף סידר את קידושיו של הגרא"י שטיינמן כשנישא בשווייץ.
הטרגדיה האישית של הגרמ"י זצ"ל הייתה כבדה. הוריו ורבים מבני משפחתו נספו בשואה. למרות הכאב העצום, לא נתן לצער האישי להשתלט עליו. להיפך, הוא ראה בהצלתו שליחות מיוחדת להקים מחדש את עולם התורה שנחרב.
בשנים שלאחר המלחמה, כשהתבררו ממדי החורבן, פעל רבות לשיקום העולם היהודי. הוא עודד את הניצולים לא להתייאש, והדגיש בפניהם כי דווקא בתקופות הקשות ביותר בהיסטוריה היהודית, השמירה על המסורת היא שהחזיקה את עם ישראל. הוא עצמו, שעבר את זוועות הנאצים על בשרו, שימש דוגמה אישית לאמונה איתנה ובלתי מעורערת.
חלק ניכר מתשובותיו ההלכתיות מאותה תקופה עוסק בשאלות הקשורות לשואה ולשיקום החיים היהודיים. הוא התמודד עם שאלות סבוכות של ירושות, עדויות על נספים, היתר עגונות, וסוגיות רבות אחרות שהתעוררו בעקבות החורבן. בכל תשובותיו ניכרת הרגישות העמוקה למצוקות השואלים, יחד עם הקפדה מוחלטת על כללי ההלכה.
מורשת מיוחדת השאיר בתחום החינוך בתקופת השואה ואחריה. הוא הבין שהדור הצעיר, שראה בעיניו את החורבן הנורא, זקוק לחיזוק מיוחד באמונה. בשיעוריו היה משלב דברי אמונה וביטחון, ומראה כיצד דווקא מתוך החושך הגדול ביותר יכול לצמוח אור גדול.
סיפור הצלתו והישרדותו בתקופת השואה, יחד עם פועלו הרב בשיקום החיים היהודיים, מהווה פרק מופלא של קידוש השם. הוא לימד את הדורות הבאים שגם בתקופות האפלות ביותר, אסור להתייאש מהרחמים. דמותו המופלאה ממשיכה לשמש מקור השראה לרבים, המוצאים בסיפור חייו כוח ועידוד להתמודד עם אתגרי החיים.